據(jù)全球通用流感疫苗開發(fā)基金會(huì)統(tǒng)計(jì)，截至2022年12月20日，全球已經(jīng)有129款通用流感疫苗在臨床前研究階段，28款進(jìn)入臨床階段，其中有5款進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)。
冬季是流感高發(fā)期，我們每年都需要打不同的流感疫苗，以應(yīng)對(duì)當(dāng)年的流感流行毒株，而研發(fā)通用流感疫苗一直是科學(xué)家們努力的方向。
日前，美國科學(xué)家開發(fā)出一種基于信使核糖核酸（mRNA）技術(shù)的實(shí)驗(yàn)性通用流感疫苗。在動(dòng)物試驗(yàn)中，這款疫苗可誘導(dǎo)小鼠和雪貂對(duì)所有20種已知的甲型和乙型流感病毒毒株產(chǎn)生抗體反應(yīng)。相關(guān)研究成果刊發(fā)于《科學(xué)》雜志。
近日，科技日?qǐng)?bào)記者就通用流感疫苗的有關(guān)問題采訪了南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室助理研究員張楠博士以及南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的郭宇教授。
一支疫苗預(yù)防多種流感病毒
“流感是流行性感冒的簡(jiǎn)稱，是由甲、乙、丙三型流感病毒分別引起的一種急性呼吸道疾病。流感病毒最大的特點(diǎn)之一就是能夠通過病毒毒株之間的重組，形成所謂的‘抗原漂移’現(xiàn)象，因此，每一年的流感病毒毒株均可能與上一年不同。”郭宇介紹，流感病毒容易發(fā)生變異、傳染性強(qiáng)、人群普遍易感，因此發(fā)病率高，在全世界曾引起多次暴發(fā)性流行，是全球關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題。
統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，流感每年在全球可導(dǎo)致重癥病例300萬—500萬例，死亡病例29萬—65萬例。我國衛(wèi)健委的年度傳染病數(shù)據(jù)顯示，在2011—2020年這十年間，中國流感患病人數(shù)為760萬人，死亡人數(shù)為666人，總體死亡率是十萬分之八點(diǎn)八。
目前普通流感疫苗主要有三種類型，分別是全病毒滅活疫苗、裂解疫苗、亞單位疫苗。其中根據(jù)包含流感病毒毒株的個(gè)數(shù)不同，普通的流感疫苗還可以分為三價(jià)和四價(jià)。“只有三價(jià)和四價(jià)流感疫苗遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，目前已知的有20多種甲型和乙型流感病毒亞型。”張楠說。
如果能研制出通用流感疫苗，那么就可以不用每年都花費(fèi)大量人力物力去基因重組和馴化新的流行毒株，而接種者也可以實(shí)現(xiàn)接種一次，預(yù)防多種變異流感病毒毒株。
“相比于普通流感疫苗，通用流感疫苗最突出的優(yōu)點(diǎn)是能夠預(yù)防多種流感病毒的感染，不需要每年預(yù)測(cè)當(dāng)年的流行流感病毒毒株。”張楠介紹，另外通用流感疫苗免疫效力相對(duì)于普通流感疫苗效力增強(qiáng)，且能持續(xù)較長的保護(hù)效力；在制備工藝方面，普通流感疫苗利用雞胚進(jìn)行制備，生產(chǎn)時(shí)間長且可能存在傳代過程發(fā)生突變，而通用流感疫苗可采用重組蛋白、病毒載體、病毒樣顆粒、mRNA等新型制備方式，可縮短疫苗制備時(shí)間。
以多種研究策略設(shè)計(jì)通用流感疫苗
張楠認(rèn)為，研究通用流感疫苗的難點(diǎn)在于抗原靶點(diǎn)的選擇，以及對(duì)疫苗效力的評(píng)估。
據(jù)全球通用流感疫苗開發(fā)基金會(huì)統(tǒng)計(jì)，截至2022年12月20日，全球已經(jīng)有129款通用流感疫苗在臨床前研究階段，28款進(jìn)入臨床階段，其中有5款進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)。這些在研的通用流感疫苗主要有基于血凝素蛋白HA、神經(jīng)氨酸酶NA和M2中高度保守表位設(shè)計(jì)的流感疫苗，以及基于病毒內(nèi)部蛋白（NP、PA、PB1、PB2和M1）誘導(dǎo)的T細(xì)胞免疫反應(yīng)設(shè)計(jì)的流感疫苗。
目前HA已成為開發(fā)通用流感疫苗的主要靶點(diǎn)之一。“HA是流感病毒包膜上的三聚體糖蛋白。HA從結(jié)構(gòu)上可分為頭部和莖部?jī)刹糠帧ＭǔＧo部較頭部更為保守，它對(duì)病毒附著和進(jìn)入細(xì)胞至關(guān)重要，是疫苗誘導(dǎo)的保護(hù)性免疫的主要靶點(diǎn)。”張楠說，HA頭部上也存在交叉反應(yīng)表位，可以提供對(duì)異亞型（不同HA和NA亞型內(nèi)的其他流感病毒毒株）的保護(hù)作用。目前已有幾種基于HA的通用疫苗研發(fā)策略。
NA是流感病毒的另一種表面糖蛋白，它對(duì)促進(jìn)病毒從宿主細(xì)胞中釋放起重要作用。“NA一直是抗病毒藥物開發(fā)的重要靶點(diǎn)，然而在疫苗研發(fā)中常被忽略。最近，NA被認(rèn)為是通用流感疫苗潛在目標(biāo)靶點(diǎn)。”張楠說。研究表明，對(duì)NA的免疫反應(yīng)能夠限制病毒傳播，降低疾病的嚴(yán)重程度。“雖然NA也能發(fā)生抗原變異，但變異頻率比HA觀察到的要慢得多。鑒于NA的相對(duì)保守性與廣泛的交叉反應(yīng)性，科研人員已經(jīng)開發(fā)了幾種針對(duì)NA的潛在疫苗。”張楠表示，隨著對(duì)NA和NA特異性抗體定量檢測(cè)方法的建立，人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到NA作為通用疫苗靶點(diǎn)的巨大潛力。
M2是流感病毒的一種膜蛋白，對(duì)HA的成熟和病毒RNA的釋放至關(guān)重要。M2胞外結(jié)構(gòu)域（M2e）是M2蛋白暴露在病毒表面的部分，M2e特異性抗體已在動(dòng)物研究中顯示出保護(hù)作用。張楠介紹，單獨(dú)的M2e疫苗有效性仍然有限，但有研究發(fā)現(xiàn)，通過將M2e疫苗與其他疫苗（如LAIV和HA VLP）相結(jié)合，可增強(qiáng)疫苗保護(hù)效力。
除上述三個(gè)靶點(diǎn)外，基于病毒內(nèi)部蛋白誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫反應(yīng)，也是設(shè)計(jì)通用流感疫苗的有效途徑。“長期以來，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到一種流感病毒感染能夠在一定程度上提供對(duì)另一種流感病毒亞型感染的保護(hù)性免疫，這稱之為‘異亞型免疫’。”郭宇介紹。之前已經(jīng)證明了病毒特異性T淋巴細(xì)胞有助于異亞型免疫。與流感病毒的表面蛋白相比，內(nèi)部蛋白表現(xiàn)出更高的保守性，并且經(jīng)常被病毒特異性T淋巴細(xì)胞靶向識(shí)別。可見能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生流感病毒特異性T淋巴細(xì)胞的疫苗可以提供廣泛的保護(hù)性免疫，因此這也是提高流感疫苗效力和開發(fā)通用疫苗的有效途徑。
對(duì)其他疾病的疫苗研發(fā)有借鑒意義
目前，中國科學(xué)院、中國疾病預(yù)防控制中心、復(fù)旦大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)、廈門大學(xué)、西南交通大學(xué)、河南省農(nóng)業(yè)科學(xué)院、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、吉林大學(xué)等科學(xué)研究機(jī)構(gòu)，選擇不同的研究方法對(duì)通用流感疫苗進(jìn)行臨床前研究。
國外已經(jīng)研制出多種針對(duì)流感病毒不同靶點(diǎn)的候選通用疫苗，且在動(dòng)物模型中以及臨床階段均顯示出良好的安全性和免疫原性。
美國國家過敏和傳染病研究所在一次關(guān)于“開發(fā)流感通用疫苗的途徑”研討會(huì)中，確定了流感通用疫苗的合理目標(biāo)：在所有人群中對(duì)第1組和第2組甲型流感病毒引起的癥狀性疾病具有大于等于75%的保護(hù)作用，并且持續(xù)12個(gè)月。“因?yàn)樗兄饕拇罅餍卸荚从诩仔土鞲胁《径局辏鼤?huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的季節(jié)性發(fā)病率和死亡率。”張楠說，“但是乙型流感也可引起嚴(yán)重的季節(jié)性疾病，所以理想狀態(tài)下的通用流感疫苗應(yīng)該是可以對(duì)大多數(shù)季節(jié)性、漂移性和大流行性毒株（包括甲型和乙型流感病毒毒株）有效，并能維持較長時(shí)間。”
“雖然通用流感疫苗在科研上取得了不少突破，但是何時(shí)能夠上市仍不能確定。”張楠表示，因?yàn)橐呙缪邪l(fā)之后還需要嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)和全方位的評(píng)估，這些都需要時(shí)間，但是隨著國內(nèi)外研究團(tuán)隊(duì)研究的不斷深入和研究團(tuán)隊(duì)之間的信息共享，相信通用流感疫苗未來可期。
此外，對(duì)通用流感疫苗的研究和開發(fā)，對(duì)其他同樣由多種亞型毒株引發(fā)的疾病的疫苗研發(fā)有重要參考意義，例如現(xiàn)在流行的新冠病毒，毒株變異速度也很快，若能研發(fā)出通用流感疫苗，將對(duì)新冠通用疫苗的研發(fā)有很強(qiáng)的指導(dǎo)意義。（記者 陳 曦）
