幫你遠離“甜蜜的煩惱” 糖生物學或解開疾病關鍵密碼

決定你的血型；與病毒對抗的新“武器”；攜帶的信息量超過蛋白質、核酸和脂肪攜帶信息量的總和，它是參與人類生老病死每個過程的生物大分子——糖。

糖和蛋白質、核酸、脂類是構成生命體的4種生物大分子。糖參與了人的發育及生老病死的每一個生命過程，就連人的血型也由糖決定。

不過百年來，糖的研究一度被人冷落，今年新冠病毒引發全球疫情，再度令糖的重要性浮出水面。“在人類與病毒曠日持久的戰爭中，一種新的‘武器’正在研發使用中，這就是糖生物學。”近日召開的世界頂尖科學家論壇上，糖生物學創始人、英國政府首席病毒科學家雷蒙德·德威克教授如是說。

比蛋白質和核酸攜帶更多信息

“如果生物學研究是一張桌子，糖生物學好比桌上的一只杯子。但實際上整個生物學領域都和糖有關聯。”接受科技日報記者采訪時，國內糖生物學家、上海交通大學教授張延這樣描述糖生物學的重要地位。

糖結構的多樣性使它攜帶的信息量遠超蛋白質、核酸與脂肪攜帶信息量的總和。不過，受制于糖結構的復雜性和研究方法的局限性，人們對糖的研究與認知遠落后于核酸、蛋白質。

誠如《糖組學手冊》主要作者理查德·庫明斯所言，“二十世紀的糖生物學家們如同在地獄中開展研究。”張延2011年為本書中文版作序時卻寫道，“二十一世紀的糖生物學家是快樂的。”

讓科學家們又愛又恨的糖，究竟是怎樣一種物質？知名糖化學專家、北京大學藥學院副院長葉新山教授對科技日報記者表示，糖是動物、植物和微生物等生命體必不可少的一類物質，主要有單糖、雙糖、寡糖和多糖。食物中最常見的單糖是葡萄糖，它提供生命體最基本的能量。淀粉則是一種多糖，它能降解為葡萄糖。

“值得關注的是，人體細胞50%以上的蛋白質披著一件‘糖衣’，以糖蛋白的形式存在和發揮作用。”葉新山強調，人們越來越認識到，生命科學的許多問題不只是蛋白質水平上的問題，更是糖蛋白水平上的問題。

“糖生物學是生命科學中不可或缺的研究分支，其研究范圍涵蓋了基因水平、蛋白水平、細胞生物學和個體生理病理的研究，是一個多學科交叉的前沿學科。”張延解釋道，糖生物學研究回答人體的糖鏈(多糖或聚糖)在細胞的什么地方、怎樣形成；從分子水平揭示它的結構、它和什么分子結合并蘊含了怎樣的信息；又如何發揮生物學功能等問題。

葉新山認為，蛋白質和核酸研究發展很快，人們對生命的認識和理解想再向前一步，還需對糖類展開研究。“糖的絕大多數功能還是未知的奧秘，如果打開了這一扇大門，人類與疾病的斗爭勢必更有把握。”他說。

多數疾病背后都能找到“糖”的影子

糖鏈與人類健康息息相關，幾乎涉及所有疾病種類。目前，人們已經知道，糖鏈與傳染性疾病、免疫性疾病、心血管疾病、腫瘤、神經變性型疾病均密切相關。

當前生物學家所關注的糖鏈，主要指與蛋白質、脂類等結合，由葡萄糖、半乳糖等10種單糖分子組合而成的細胞結構物質(鏈狀物)，如糖蛋白和糖脂。

張延介紹道，糖被發現近200年來，僅人體的糖鏈種類就超過1000種，自然界中糖鏈的種類有記載的估計在1萬到2萬種。糖鏈呈現出巨大的物種結構多樣性和細胞類型特異性，構成了其特定生物功能的基礎。“但人類對糖鏈的認知仍非常有限，是疾病挑戰人類的高地和險關。”

張延進一步闡述說，糖鏈決定人的血型，人類第9號染色體上存在著決定ABO血型的糖基轉移酶等位基因。糖鏈由糖基轉移酶合成，來自父母等位基因中的糖基轉移酶基因差異導致了糖鏈結構的差異，所以ABO血型由糖鏈結構決定；糖鏈賦予腫瘤細胞、病毒等免疫功能，即腫瘤在發生、發展、轉移過程中都有糖鏈參與，病毒的傳染機制如新冠病毒、流感病毒、艾滋病毒、乙肝病毒、禽流感病毒都是通過糖和蛋白的相互作用實現；血液腫瘤標志物均是糖蛋白或糖鏈；糖鏈改變血脂蛋白結構與心血管疾病相關；糖鏈合成缺失造成各種神經性疾病，如阿爾茨海默癥與糖蛋白或糖脂異常有關系；IgG糖鏈(人體感染后產生的抗體)的改變與自身免疫性疾病如風濕性關節炎相關。此外，糖尿病跟人體糖代謝異常直接相關。

以糖鏈為基礎的診斷方法、藥物和疫苗正在廣泛研發使用中。葉新山介紹了3個已經上市應用的典型醫療產品：肝癌的早期診斷分子標志物甲胎蛋白(AFP)就是一種糖蛋白，美國食品與藥物管理局(FDA)已經批準其作為臨床診斷指標，其早期診斷率達到70%；抗流感病毒藥物達菲能夠抑制病毒的唾液酸苷酶，達到抑制流感病毒釋放的效果，已經成為流感、禽流感治療的一線用藥；拜糖平是控制糖尿病患者餐后血糖的一線糖類藥物，含有的淀粉酶抑制劑能讓淀粉在人體胃腸道內的降解變緩，以此降低血糖濃度。葉新山表示，以糖為基礎的腫瘤疫苗也正在研發之中。

“現在很多疾病難以攻克，問題都在于糖的作用機制沒有完全搞清楚。新冠病毒表面糖蛋白的作用機制仍舊是謎，破解這道難題將為疫苗和藥物研發提供更為清晰的路徑。與此類似，腫瘤發生機制也還籠罩在迷霧之中，特別是糖在這些過程中起什么作用，從而導致以糖為基礎的腫瘤疫苗在研發設計中靶標還不十分清晰。”葉新山說。

解析“糖”密碼的技術不斷革新

“糖科學研究的天空中有兩朵‘烏云’，一是糖的合成，二是糖的結構測定。第一朵烏云正在消散，科學家們逐漸能夠在實驗室快速合成所需的糖。第二朵烏云的驅散有賴于新的測序分析技術的發展。”葉新山常對學生們如此說道。

研究方法和技術的發展是糖生物學發展的重要動能。張延介紹道：“糖生物學研究從基因、蛋白質、細胞和個體水平開展研究，在日常研究中，我們實驗室的學生綜合運用了基因編輯、細胞生物學、蛋白質組學、生物信息學等技術。”

圍繞糖的功能，葉新山將糖科學的研究技術總結為四類：生物學手段利用基因編輯技術研究糖的功能；化學手段通過糖鏈合成驗證糖的功能；化學生物學手段利用探針和標記方式研究糖鏈的功能；質譜手段研究復雜糖鏈的結構。

除了常規的生物學研究手段外，張延認為，糖生物學的研究需要針對糖鏈結構分析的色譜質譜技術、凝集素芯片、糖鏈芯片技術；針對合成糖鏈的糖基轉移酶結構以及糖復合物如糖蛋白的三維結構解析技術；合成糖鏈的化學酶法糖工程技術；細胞糖鏈觀察的示蹤影像技術手段；還需要建立與糖鏈信息相關的國際大數據庫。

在豐富的研究手段助力之下，葉新山對糖生物學的未來充滿信心。“隨著科學家對糖的功能跟疾病相關機理的基礎研究越來越深入，與糖相關的藥物、疫苗、診斷試劑等也將進入大發展時期。”他說。

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國際糖生物學研究如火如荼

糖生物學研究在歐洲國家、美國和日本得到普遍重視和持續支持。“這些國際項目有一個共同的特點，即政府牽頭大力開展糖相關的基礎性研究，從糖組學角度解析糖的功能。”葉新山說。

“日本政府近30年來在糖科學領域已持續性投資支持前沿基礎研究和基于糖鏈的新技術開發，預計在未來的10到20年間，糖科學將在創新藥物以及醫療診斷行業取得重大突破和產出。”張延表示。葉新山透露，大約30年前，歐美的基因科學走在世界最前沿，日本于是雄心勃勃地想在糖類研究上占據先機，因而對糖科學研究的經費支持力度很大。

糖科學肇始于歐洲，張延表示，歐盟的糖科學發展模式對我國具備很強的啟示意義。在歐盟ERU框架下， 糖科學研究方向項目如Glycoskin (2018—2023)這一項的投資約200萬歐元。北歐國家除了國家專項支持外，還出臺政策增強了科研投入的積極性。

記者了解到，我國糖科學研究大多是其他項目的子項目，支持力度比核酸、蛋白質研究支持的力度要小。專家們呼吁，我國迫切需要設立如同蛋白質重大專項、傳染病重大專項等核心目標明確的“糖類生物大分子”國家重大專項。