4月25日是世界防治瘧疾日，今年是青蒿素問世50周年。自2000年以來，全球瘧疾死亡率大大下降。這其中，“中國神草”青蒿素功不可沒。日前，本報記者走進中國中醫(yī)科學院中藥研究所屠呦呦研究員工作室，重溫青蒿素的故事。

中醫(yī)藥獻給世界的禮物

提起瘧疾，人們自然會想到青蒿素和它的發(fā)現(xiàn)者屠呦呦。

20世紀60年代，抗性瘧蔓延，抗瘧新藥研發(fā)在國內(nèi)外都處于困境。1969年1月，屠呦呦突然接到緊急任務：以課題組組長的身份，與全國60家科研單位、500余名科研人員一起，研發(fā)抗瘧新藥。

屠呦呦從本草研究入手，僅用了3個月時間，就收集整理了2000多個方藥，并以此為基礎編撰了包含640種藥物的《瘧疾單秘驗方集》等資料。經(jīng)過兩年時間，她的團隊逐漸壯大。歷經(jīng)數(shù)百次失敗后，屠呦呦的目光鎖定中藥青蒿：他們發(fā)現(xiàn)青蒿對小鼠瘧疾的抑制率曾達到68%，但效果不穩(wěn)定。

為了尋找不穩(wěn)定的原因，屠呦呦再次重溫古代醫(yī)書。東晉葛洪《肘后備急方》的記載“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”給了屠呦呦新的靈感。通過反復思考、不斷嘗試，她創(chuàng)建了低溫提取青蒿抗瘧有效部位的方法。1971年10月4日，屠呦呦團隊獲得了對鼠瘧原蟲抑制率達100%的青蒿乙醚中性提取物，這是青蒿素發(fā)現(xiàn)史上最為關鍵的一步。最終，屠呦呦團隊于1972年發(fā)現(xiàn)了青蒿素。

青蒿素的問世，為全世界飽受瘧疾困擾的患者帶來福音。據(jù)世界衛(wèi)生組織不完全統(tǒng)計，青蒿素作為一線抗瘧藥物，在全世界已挽救數(shù)百萬人生命，每年治療患者數(shù)億人，為全球瘧疾防治、佑護人類健康作出了重要貢獻。屠呦呦也因此獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎及國家最高科學技術獎。

“青蒿素是人類征服瘧疾進程中的一小步，是中國傳統(tǒng)醫(yī)藥獻給世界的一份禮物。”中國中醫(yī)研究院終身研究員兼首席研究員、青蒿素研究中心主任屠呦呦說。

屠呦呦團隊成員、中國中醫(yī)科學院中藥研究所研究員廖福龍表示：“青蒿素應用了半個世紀，沒有特別明顯的抗藥性，至今仍是世界抗瘧首選的一線藥物。盡管中國沒有瘧疾了，但是我們還要繼續(xù)努力，因為全球還有瘧疾，人類的命運是共同的。”

抗藥性研究取得進展

歷經(jīng)半個世紀，青蒿素對全球瘧疾防治功不可沒，但其治療瘧疾的深層機制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗藥性，是屠呦呦一直關心的問題，也是全球抗瘧面臨的最大挑戰(zhàn)。

“我們近些年一直在圍繞青蒿素作用機理、抗藥性問題以及如何擴大青蒿素類藥物的適應癥等方面展開研究。”廖福龍說，近幾年對青蒿素的研究取得了進展，青蒿素作用于人體機制的研究有了新的突破，“作用機理是多靶點模式，瘧原蟲有很多蛋白，青蒿素跟它的100多種蛋白都可以結合，之后把這些蛋白變成了不能活躍的蛋白，瘧原蟲被殺死。這個模式說明這個藥物是好藥，它不容易產(chǎn)生耐藥和抗藥性，只不過是敏感性有所下降。”

2019年6月，屠呦呦團隊對外公布，經(jīng)過多年攻堅，團隊在“抗瘧機理研究”“抗藥性成因”“調(diào)整治療手段”等方面取得新進展，獲得世界衛(wèi)生組織和國內(nèi)外權威專家的高度認可。

屠呦呦團隊成員、中國中醫(yī)科學院青蒿素研究中心研究員王繼剛介紹，青蒿素在人體內(nèi)半衰期（藥物在生物體內(nèi)濃度下降一半所需時間）很短，僅1至2小時，而臨床推薦采用的青蒿素聯(lián)合療法療程為3天，青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4至8小時。而現(xiàn)有的耐藥蟲株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改變生活周期或暫時進入休眠狀態(tài)，以規(guī)避敏感殺蟲期。同時，瘧原蟲對青蒿素聯(lián)合療法中的輔助藥物“抗瘧配方藥”也可產(chǎn)生明顯的抗藥性，使青蒿素聯(lián)合療法出現(xiàn)失效。

對此，團隊提出了新的應對治療方案：一是適當延長用藥時間，由三天療法增至五天或七天療法；二是更換青蒿素聯(lián)合療法中已產(chǎn)生抗藥性的輔助藥物。

“在可預見的未來，繼續(xù)合理和戰(zhàn)略性地應用青蒿素聯(lián)合療法，是應對治療失敗的最佳解決方案，也可能是唯一解決方案。”王繼剛說。

青蒿素問世50年，未來它的適應癥是否會有所擴大？“此前試驗表明，青蒿素對治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢。”廖福龍說，目前正在開展二期臨床試驗，預計9月份可以揭盲，但雙氫青蒿素治療紅斑狼瘡的作用機理，還有待進一步研究。

胸懷祖國、敢于擔當

如今，年過九旬的屠呦呦依然心系青蒿素的研究，關心中醫(yī)藥的薪火相傳。

據(jù)廖福龍介紹，近年來，屠呦呦由于年紀漸長，不能親臨現(xiàn)場工作，但是每個月她都會看青蒿素研究中心的書面匯報，遇到重大科研方向性問題，工作人員還會去她家中面對面溝通，“現(xiàn)在和她聊天，她最感興趣的還是青蒿素研究”。

“去年6月，世界衛(wèi)生組織宣布中國通過消除瘧疾認證。得知這一消息后，屠老先是特別高興，緊接著就問，還有哪些國家沒有消除瘧疾？面對這些國家，我們又能做些什么？”屠呦呦的學術秘書袁亞男提及這一細節(jié)，感慨萬千。

2020年初，新冠肺炎疫情暴發(fā)后，屠呦呦主動向中藥研究所打來電話，詢問青蒿素、中醫(yī)藥在抗擊疫情方面有沒有可以發(fā)揮作用的地方，讓大家主動思考研究。

讓屠呦呦牽掛的，還有中醫(yī)藥事業(yè)的后繼者。工作室講解員隋博元是個年輕小伙子，他對記者說，屠老師經(jīng)常會問，所里又來了哪些年輕人、都是哪里畢業(yè)的。“有時候還會主動要人家電話號碼呢！”隋博元笑著說，屠老師常說傳統(tǒng)中醫(yī)藥是個寶庫，一定要繼承好、發(fā)揚好，年輕人走上這條道路，就要有一種執(zhí)著堅持的精神。

在廖福龍看來，青蒿素不僅僅是中國醫(yī)藥在國際醫(yī)療健康領域中的一項原創(chuàng)成果，更折射出當代中國科研人員的精神風貌，那就是他們對于國家任務的責任與擔當，“現(xiàn)在已經(jīng)被總結成一種精神：胸懷祖國、敢于擔當，團結協(xié)作、傳承創(chuàng)新，情系蒼生、淡泊名利，增強自信、勇攀高峰。”

“屠老師經(jīng)常強調(diào)，從青蒿到青蒿素的研發(fā)過程只是中醫(yī)藥創(chuàng)新的一種途徑，中醫(yī)藥的傳承和發(fā)展還有多種途徑和可能性。”廖福龍說，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢和作用，為全球瘧疾防治、人類健康作出貢獻，仍然是科研人員不斷努力的方向。