“H型高血壓”背后的科學(xué)與商業(yè)疑云
2017年5月27日，在上海舉行的第十一屆東方心臟病學(xué)會(huì)議期間，舉行了一場(chǎng)不同尋常的辯論，辯題是“H型高血壓與腦卒中防控”。
作為反方主辯手的中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心內(nèi)科醫(yī)生張宇清回憶說(shuō)，當(dāng)時(shí)的場(chǎng)面非常火爆，連4位主持人都親自下場(chǎng)參與辯論了，會(huì)場(chǎng)內(nèi)擠滿聽(tīng)眾，“甚至連墻上都掛滿了人”。不過(guò)，讓他感到奇怪的是，當(dāng)天的會(huì)場(chǎng)內(nèi)有媒體記者，還有多架攝像機(jī)全程錄像，但是在會(huì)后卻沒(méi)見(jiàn)到任何與此次辯論有關(guān)的報(bào)道。
“東方會(huì)議的辯論，是我應(yīng)霍勇主任的邀請(qǐng)才參加的，他是主持人之一。當(dāng)時(shí)并沒(méi)有宣布雙方的勝負(fù)，但是我覺(jué)得，是我們贏了。有關(guān)H型高血壓的爭(zhēng)議，其實(shí)業(yè)界一直都有，只是過(guò)去大家礙于情面，不愿公開(kāi)討論。但是最近，我們要修訂新版的中國(guó)高血壓防治指南，就不得不正視這個(gè)問(wèn)題了，分歧這才浮出水面。”張宇清在接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)表示。
這是一場(chǎng)牽涉中國(guó)心血管醫(yī)學(xué)領(lǐng)域諸多大腕級(jí)人物的爭(zhēng)論。
“H型高血壓”概念的主要提出者有兩人：一位是中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)第9屆主任委員、北大醫(yī)院心內(nèi)科主任霍勇，另一位是“千人計(jì)劃”學(xué)者、深圳奧薩醫(yī)藥公司董事長(zhǎng)徐希平。對(duì)這一概念有不同意見(jiàn)的業(yè)內(nèi)專家主要有：中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)第3、4屆主任委員、世界高血壓聯(lián)盟前任主席劉力生，以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)第8屆主任委員、北大人民醫(yī)院教授胡大一等。
然而，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在概念提出的初期，正反兩方專家又有某種程度的合作。促使他們分道揚(yáng)鑣的過(guò)程，是一個(gè)混雜了學(xué)術(shù)與商業(yè)的復(fù)雜的故事。
H型高血壓理論的提出
北大醫(yī)院心內(nèi)科副主任、霍勇團(tuán)隊(duì)的骨干成員李建平曾經(jīng)在接受媒體采訪時(shí)解釋說(shuō)，所謂H型高血壓，其全稱是“伴血漿同型半胱氨酸高水平的高血壓”。“H”一語(yǔ)雙關(guān)，既指“Hypertension（高血壓）”,又指血漿中的高水平“Homocysteine（同型半胱氨酸，以下簡(jiǎn)稱Hcy）”。
Hcy是人體蛋白質(zhì)代謝過(guò)程中生成的一種中間產(chǎn)物。正常情況下，它在人體內(nèi)通過(guò)再甲基化和轉(zhuǎn)硫化兩種途徑進(jìn)行代謝。在此過(guò)程中，如果有關(guān)鍵的酶缺陷或代謝輔助因子如葉酸、維生素B12等缺乏，Hcy便不能正常代謝，就會(huì)在人體內(nèi)堆積，從而對(duì)健康產(chǎn)生危害。服用葉酸（也叫維生素B9，是一種水溶性維生素），則可以有效地降低人體內(nèi)的Hcy水平。
李建平在接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)介紹說(shuō)，當(dāng)前，全球醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的一個(gè)事實(shí)是：在高血壓之外，Hcy是腦卒中（即腦血管意外，又稱“中風(fēng)”）的另一大危險(xiǎn)因素。而中國(guó)學(xué)者的許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，中國(guó)高血壓患者的腦卒中發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于心肌梗死（簡(jiǎn)稱心梗），這與美國(guó)高血壓患者更多罹患冠心病（其中包括心梗）正好相反。
為尋找這一現(xiàn)象背后的原因，大約在1996年前后，當(dāng)時(shí)還是哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院副教授的徐希平，回到老家安徽，對(duì)安慶的4萬(wàn)多農(nóng)村人口進(jìn)行了流行病學(xué)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)存在高血壓或高Hcy的人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)均升高，且合并存在這兩種因素者風(fēng)險(xiǎn)更高。
據(jù)李建平介紹，在哈佛期間，徐希平與安徽醫(yī)科大學(xué)、北大醫(yī)院、安慶市衛(wèi)生局等多家國(guó)內(nèi)單位進(jìn)行了廣泛合作，還與北大醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)了數(shù)名研究生。李建平就是在北大醫(yī)院博士畢業(yè)后去的哈佛，在徐希平那里做了博士后。按照李建平的說(shuō)法，2003年他從美國(guó)回到北大醫(yī)院，霍勇與徐希平兩人就是因他才認(rèn)識(shí)的。
然而，在媒體報(bào)道中，霍徐二人的結(jié)識(shí)卻有不同版本。據(jù)《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》報(bào)道，“1994年，霍勇教授在美國(guó)學(xué)習(xí)期間，結(jié)識(shí)了徐希平教授。20世紀(jì)90年代，中國(guó)的心腦血管疾病發(fā)病率還在逐年上升，而在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，心腦血管病的發(fā)病率已經(jīng)明顯下降。如何減少中國(guó)患者心腦血管疾病的發(fā)病率是兩位教授經(jīng)常討論的問(wèn)題。”
2007年，霍勇與徐希平合作，在世界著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上發(fā)表了一篇薈萃分析，其結(jié)論是：通過(guò)長(zhǎng)期服用葉酸而降低Hcy水平，能夠顯著降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。該文的第一作者與通訊作者美國(guó)霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科教授王曉斌，是徐希平的妻子。
薈萃分析并不需要作者進(jìn)行嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照的原始研究，它是文獻(xiàn)綜述的一種類型。第二軍醫(yī)大學(xué)教授孫學(xué)軍在科學(xué)網(wǎng)的博客《〈自然〉：中國(guó)的薈萃分析文章太多了！》一文中介紹：薈萃分析是對(duì)已經(jīng)發(fā)表文獻(xiàn)中特定主題進(jìn)行的綜合評(píng)價(jià)，這種主題通常是對(duì)藥物和治療手段進(jìn)行效果分析。
同樣是在2007年，“在霍勇教授團(tuán)隊(duì)的積極推動(dòng)下，國(guó)家一類新藥依那普利葉酸片（商品名：依葉片）在國(guó)內(nèi)獲批上市，這是血管緊張素抑制劑類降壓藥依那普利10毫克與葉酸800微克的一個(gè)復(fù)方制劑。”依葉片由徐希平任董事長(zhǎng)的深圳奧薩醫(yī)藥公司研制生產(chǎn)。
新藥上市前，需要完成三期臨床試驗(yàn)。北京某頂級(jí)醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師張成光（化名）解釋說(shuō)，一般心血管類藥物的臨床試驗(yàn)，應(yīng)觀察“硬終點(diǎn)事件”——也就是受試者發(fā)生卒中、心梗的情況，才能評(píng)估療效，這需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。不過(guò)，他也表示，在國(guó)內(nèi)，很多國(guó)產(chǎn)新藥的臨床試驗(yàn)都往往做不到這一點(diǎn)，只根據(jù)中間終點(diǎn)來(lái)評(píng)估。
據(jù)李建平介紹，依葉的臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)國(guó)內(nèi)6城市的研究，主要目的是為了驗(yàn)證患者服用依葉的耐受性、安全性，以及藥物對(duì)血壓和Hcy的影響。
《中國(guó)新聞周刊》記者查閱中國(guó)知網(wǎng)，找到了發(fā)表在《北京大學(xué)學(xué)報(bào)》上的依葉三期臨床試驗(yàn)結(jié)果《馬來(lái)酸依那普利葉酸片降壓、降同型半胱氨酸的療效和安全性》。這篇文章發(fā)表在當(dāng)年12月，第一作者為李建平，通訊作者是霍勇，參與者還包括徐希平與現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)主委葛均波院士等人。根據(jù)該文，依葉的三期臨床試驗(yàn)對(duì)病人進(jìn)行了8周隨訪。
在中國(guó)現(xiàn)行的藥物審批制度下，僅用了很短時(shí)間，依葉作為國(guó)家一類新藥，就走完了從出生到上市的路。有公開(kāi)報(bào)道為證：“2006年，初來(lái)深圳創(chuàng)業(yè)的徐希平除了專利，幾乎一無(wú)所有。深圳無(wú)償提供研發(fā)大樓；奧薩醫(yī)藥以專利抵押取得貸款、財(cái)政部門(mén)貼息；新藥申報(bào)程序嚴(yán)格，深圳一路綠燈……僅僅1年，依葉就完成了國(guó)家新藥投產(chǎn)上市的全部程序。”
某位不愿具名的專家告訴《中國(guó)新聞周刊》，他曾參加過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局組織的關(guān)于依葉的專家評(píng)估會(huì)。據(jù)他所知，包括他在內(nèi)的與會(huì)大部分專家對(duì)依葉都持否定態(tài)度。但是最終，依葉依舊通過(guò)了審批。他又說(shuō)，“我就參加了一次評(píng)估，藥監(jiān)局應(yīng)該在其后又組織了多次評(píng)估。”
2009年，霍勇團(tuán)隊(duì)又開(kāi)展了“中國(guó)腦卒中一級(jí)預(yù)防研究”（CSPPT），并得到了國(guó)家“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)的資助。臨床試驗(yàn)持續(xù)5年，江蘇連云港、安徽安慶兩個(gè)地區(qū)的兩萬(wàn)多例高血壓患者參與。受試者被隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組每日服用依葉，對(duì)照組每日單純口服降壓藥。
據(jù)稱，這是迄今為止世界上首個(gè)以腦卒中作為主要終點(diǎn)進(jìn)行的大規(guī)模葉酸一級(jí)預(yù)防循證醫(yī)學(xué)研究。CSPPT發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)成年人高血壓患者中，以依葉為基礎(chǔ)的降壓治療方案，與傳統(tǒng)降壓藥為基礎(chǔ)的單純降壓治療方案相比，可以進(jìn)一步降低21％首發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，且H型高血壓人群獲益更大。文章在2015年發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）上。
在2017年1月9日的國(guó)家科技獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)上，霍勇、徐希平等人的“中國(guó)腦卒中精準(zhǔn)預(yù)防策略的轉(zhuǎn)化應(yīng)用”獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。該項(xiàng)目由霍勇聯(lián)合安徽省生物醫(yī)學(xué)研究所、深圳奧薩制藥有限公司完成。
修訂指南引發(fā)爭(zhēng)議
張宇清介紹說(shuō)，在修訂新版中國(guó)高血壓防治指南時(shí)，關(guān)于H型高血壓有兩點(diǎn)爭(zhēng)論，一是有人希望將H型高血壓這個(gè)名稱正式當(dāng)作一個(gè)病名列入指南。
對(duì)此，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心內(nèi)科醫(yī)生陳俊于2016年7月在《中華高血壓雜志》發(fā)表了《對(duì)“H型高血壓診斷與治療專家共識(shí)”的幾點(diǎn)不同看法》一文。他在文中寫(xiě)道，這種命名對(duì)于中國(guó)特有的心腦血管病的防治可能有其積極意義，但從專業(yè)學(xué)術(shù)角度來(lái)看，此分類不能很好地融入現(xiàn)行的高血壓分類之中。目前，疾病分類多采用病因?qū)W原則，按此，高血壓分為可發(fā)現(xiàn)明確病因的繼發(fā)性高血壓與未發(fā)現(xiàn)明確病因的原發(fā)性高血壓。高血壓可合并多種危險(xiǎn)因素，各有其特點(diǎn)，與高血壓協(xié)同增加心血管病風(fēng)險(xiǎn)而與高血壓病并無(wú)直接關(guān)聯(lián)的，一般稱之為高血壓合并癥或疾病。高Hcy癥完全可納入此分類中。從危險(xiǎn)性而言，在眾多的危險(xiǎn)因素中，高Hcy明顯高于其他因素而獨(dú)立致病的特點(diǎn)并未得到一致共識(shí)。2013版歐洲高血壓管理指南并未將其列為眾多高血壓危險(xiǎn)分層因素之一。
張宇清贊同陳俊的上述看法，他表示，“如果照這個(gè)（將H型高血壓作為一個(gè)病名的）邏輯，肥胖、高鹽飲食、飲酒都是高血壓的危險(xiǎn)因素，那是不是也要叫肥胖高血壓，酒精高血壓？”
第二個(gè)爭(zhēng)論點(diǎn)是，在將Hcy看作心血管病的危險(xiǎn)因子時(shí)，能夠有效降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)的Hcy濃度水平紅線到底是定在15微摩爾／升還是10微摩爾／升——標(biāo)準(zhǔn)定得越低，被認(rèn)定為高Hcy癥的人就越多。
根據(jù)中國(guó)過(guò)去的標(biāo)準(zhǔn)，一直將15當(dāng)作診斷高同型半胱氨酸血癥的標(biāo)準(zhǔn)，Hcy在15微摩爾／升以下都認(rèn)為是正常水平。但在霍勇團(tuán)隊(duì)的研究里，他們將Hcy定在了10。此外，他們?cè)诙鄠€(gè)研究中發(fā)現(xiàn)，中國(guó)高血壓患者的血漿Hcy水平高于10的約占到75％，因此也就有了“中國(guó)高血壓患者有四分之三都是H型高血壓”這一論斷。
李建平對(duì)此的解釋是，在國(guó)外腦卒中的預(yù)防指南里，Hcy的標(biāo)準(zhǔn)就是10。對(duì)此，劉力生表示，“如果說(shuō)中國(guó)高血壓患者有70％~80％都是H型，這種說(shuō)法的商業(yè)圖謀太露骨了。如果按15的標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)比例就驟降到了35％左右。”
“現(xiàn)有醫(yī)學(xué)研究已發(fā)現(xiàn)，在血漿Hcy濃度達(dá)到5微摩爾時(shí)，就已經(jīng)能觀察到對(duì)心腦血管的危害了。因此，現(xiàn)在已經(jīng)有人提出，Hcy就是21世紀(jì)的膽固醇。”李建平在接受采訪時(shí)表示。
“最近，在網(wǎng)上流傳一篇《同型半胱氨酸水平是最準(zhǔn)確的獨(dú)立健康指標(biāo)》，閱讀量10萬(wàn)加……一位我極敬重的公共衛(wèi)生界老專家給我發(fā)來(lái)個(gè)微信，轉(zhuǎn)發(fā)了這篇文章，接著問(wèn)：‘真的嗎？’”2017年11月29日，胡大一在他的個(gè)人微信公號(hào)“胡大一大夫”上，發(fā)表了一篇題為《堅(jiān)守常識(shí)和證據(jù)，不要偏離心血管疾病預(yù)防的大方向》的文章，文章的開(kāi)頭便這樣寫(xiě)道。
胡大一在這篇文章里認(rèn)為，Hcy作為一個(gè)體內(nèi)的基礎(chǔ)生化底物，其作用是復(fù)雜多樣的，作為一種疾病的單一危險(xiǎn)因子有機(jī)理與邏輯上的困惑。相比于膽固醇升高、高血壓、糖尿病和煙草這些對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化心血管病（ASCVD）已經(jīng)明確的危險(xiǎn)因素，高Hcy僅是一種多年研究尚不能確認(rèn)的“新出現(xiàn)的因素”（emerging factor）。從循證醫(yī)學(xué)的原理，至少應(yīng)有可復(fù)制的結(jié)果，有同類研究的一致結(jié)果，才可能有足夠力度的證據(jù)給予建議。
美國(guó)喬治敦大學(xué)醫(yī)學(xué)中心家庭醫(yī)學(xué)系教授肯尼·林（Kenny Lin）指出，Hcy是心血管疾病和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的標(biāo)志物。然而，有證據(jù)表明，雖然服用葉酸可以降低Hcy水平，但并不能對(duì)有或沒(méi)有高血壓的人起到預(yù)防腦卒中的作用。“所以我并不會(huì)給我的患者為此而服用葉酸。我不知道與其他人種相比，華人體內(nèi)葉酸的平均水平是高還是低，但是，考慮到它對(duì)腦卒中發(fā)生并無(wú)影響，所以我對(duì)所有高血壓病人控制血壓都采取同樣的措施。”
芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院高血壓綜合研究中心主任喬治·巴克里斯（George Bakris）在回答《中國(guó)新聞周刊》提問(wèn)時(shí)指出，有大量的觀察與回顧性數(shù)據(jù)將高Hcy水平與高血壓和腦卒中聯(lián)系起來(lái)，但并沒(méi)有任何適當(dāng)?shù)膶?duì)照性研究支持這樣的因果關(guān)系。巴克里斯說(shuō)，所有的研究都表明，對(duì)于通過(guò)補(bǔ)充葉酸來(lái)降低Hcy水平從而預(yù)防腦卒中，將來(lái)還需要進(jìn)一步的研究。他說(shuō)，“多吃綠葉蔬菜將非常有用，限制鈉的攝入則是確定的答案。”
科學(xué)與商業(yè)
2008年，《中華內(nèi)科》雜志發(fā)表了一篇題為《有效控制“H型”高血壓——預(yù)防卒中的新思路》的文章，通訊作者是胡大一，另一位作者則是徐希平。文章開(kāi)頭便寫(xiě)道：一項(xiàng)6城市研究數(shù)據(jù)表示，我國(guó)成年高血壓患者中伴有高同型半胱氨酸血癥者約占75％（男性占91％，女性占60％）。這類伴有高同型半胱氨酸血癥的原發(fā)性高血壓，我們定義為“H型”高血壓。
盡管H型高血壓相關(guān)理論是由霍勇與徐希平等人提出來(lái)的，但是如今，這篇文章卻被媒體當(dāng)作H型高血壓的最早出處，胡大一則被當(dāng)作這一理念的始作俑者。2011年，《大河健康報(bào)》在一篇題為《H型高血壓最兇猛》的報(bào)道中就寫(xiě)道：“在我國(guó)，較早提出H型高血壓概念的，是中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)主任委員胡大一教授，時(shí)間是2008年。”
當(dāng)《中國(guó)新聞周刊》記者就此詢問(wèn)胡大一時(shí)，他解釋說(shuō)：“H型高血壓是我提出來(lái)的，但是在我的文章里，‘H型’都要加引號(hào)。當(dāng)時(shí)，是徐希平帶著他的研究結(jié)果找到我要合作。我看了他提供的文獻(xiàn)后，認(rèn)為這個(gè)方向可以探索，因此就與他合寫(xiě)了那篇文章。對(duì)于‘H型’高血壓，我當(dāng)時(shí)提倡的是要大膽假設(shè)，認(rèn)真求證。可是現(xiàn)在，這個(gè)概念已經(jīng)變成了一個(gè)商業(yè)行為。他們總拿我做幌子，但是后來(lái)只要他們請(qǐng)我開(kāi)會(huì)發(fā)言，我都質(zhì)疑這件事。”
胡大一說(shuō)，他與劉力生都曾被一同邀請(qǐng)參加CSPPT，擔(dān)任專家顧問(wèn)。但是后來(lái)他發(fā)現(xiàn)，“這項(xiàng)研究的發(fā)起者是制藥企業(yè)，目的是推動(dòng)其產(chǎn)品依葉片的銷售。在實(shí)驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中，主要控制流程的也是企業(yè)，專家委員會(huì)并未起主導(dǎo)作用。”因此，他與劉力生都退出了項(xiàng)目。
胡大一。攝影/本刊記者董潔旭
劉力生也表示，從科學(xué)角度出發(fā)，她完全支持霍勇做這樣的研究。因此，她接受了邀請(qǐng)，擔(dān)任該項(xiàng)目的指導(dǎo)委員會(huì)主席。但后來(lái)，她也退出了項(xiàng)目。“霍勇的試驗(yàn)做出了陽(yáng)性結(jié)果，這個(gè)很好。但這又和藥廠聯(lián)系在一起，他們到處宣傳H型高血壓，就有給藥廠做廣告的嫌疑。徐希平放棄在美國(guó)享受生活而回國(guó)創(chuàng)業(yè)，也很不容易。他現(xiàn)在是雙重身份，既是科學(xué)家又是商人，他可以說(shuō)（這事），但我不能跟著說(shuō)。”
劉力生。攝影/本刊記者董潔旭
劉力生解釋說(shuō)，通過(guò)吃葉酸控制Hcy水平來(lái)降低心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)際上過(guò)去對(duì)此曾有過(guò)很多研究，大多數(shù)都是陰性結(jié)果——也就是沒(méi)有作用。最著名的是Polypill（多效丸），即把4種降壓藥加葉酸及阿司匹林合在一起制成藥片，讓高血壓患者服用，但也沒(méi)有獲得成功。因此，近年來(lái)，國(guó)際上對(duì)于用葉酸治療Hcy來(lái)預(yù)防心血管病的總體態(tài)度是趨于否定的。而霍勇發(fā)在《柳葉刀》上的文章，主要是薈萃了那些取得陽(yáng)性結(jié)果的試驗(yàn)。
至于CSPPT，劉力生指出，雖然研究選取了兩個(gè)地方，但這并不是一個(gè)多中心的試驗(yàn)，兩個(gè)點(diǎn)都是同一組研究者在做，這難以避免系統(tǒng)誤差。“他們這套理論現(xiàn)在也只是學(xué)說(shuō)之一，還有待更多的研究來(lái)驗(yàn)證。”
對(duì)此，李建平解釋說(shuō)，美國(guó)多年前就在面粉里強(qiáng)制添加葉酸。因此，在美國(guó)葉酸試驗(yàn)大部分都無(wú)法取得陽(yáng)性結(jié)果。而在葉酸水平低的國(guó)家，卻有一些成功的試驗(yàn)。
然而，陳俊在上述文章中卻指出，北美食物添加葉酸導(dǎo)致中外研究結(jié)果不同的說(shuō)服力并不強(qiáng)。他列舉了SEARCH、NORVIT、WENBIT等一系列國(guó)外研究，都是在食物沒(méi)有添加葉酸的地區(qū)進(jìn)行的，其受試者基線血清葉酸濃度并不高于CSPPT，但它們都沒(méi)有得出應(yīng)用葉酸可減少心腦血管發(fā)病的結(jié)論。
北京某頂級(jí)醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師張成光（化名）指出，“流行病學(xué)意義上的高Hcy與卒中存在正相關(guān)關(guān)系”與“在臨床上降低Hcy就能有效降低卒中風(fēng)險(xiǎn)”之間，并不能直接畫(huà)等號(hào)。這在臨床醫(yī)學(xué)上有很多其他類似的例子。比如絕經(jīng)前的女性由于受雌激素保護(hù)，心血管疾病的患病率要比男性低。但絕經(jīng)期女性如果補(bǔ)充雌激素，卻并不能使其心血管獲益，并且還會(huì)有其他副作用。
在美國(guó)西雅圖執(zhí)業(yè)的華裔心血管科醫(yī)生高磊在接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)表示，在美國(guó)，他從未聽(tīng)說(shuō)過(guò)H型高血壓這一說(shuō)法，也沒(méi)聽(tīng)說(shuō)高血壓患者需要通過(guò)吃葉酸來(lái)控制Hcy水平。據(jù)了解，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)／美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)的實(shí)踐指南工作組（2014）及歐洲心血管疾病臨床實(shí)踐指南（2012）也都沒(méi)有把Hcy作為心血管疾病的病因因素。
張成光認(rèn)為，盡管現(xiàn)在業(yè)界對(duì)H型高血壓相關(guān)理論質(zhì)疑很多，但他們的研究結(jié)果畢竟發(fā)表在《柳葉刀》與《JAMA》這樣的高影響因子的醫(yī)學(xué)期刊上，研究本身的科學(xué)性與學(xué)術(shù)水平并不能輕易否定。“現(xiàn)在科學(xué)上對(duì)此有爭(zhēng)議也是很正常的現(xiàn)象。令大家感到似乎有些不妥的是，霍勇作為依葉藥物試驗(yàn)的主導(dǎo)者，又同時(shí)參加了CSPPT這樣一個(gè)純科學(xué)的研究。而通常情況下，藥物的研發(fā)者是不能參與這樣的項(xiàng)目的。”
他告訴記者，雖然依葉在北京地區(qū)進(jìn)入了醫(yī)保，但他所在的醫(yī)院并沒(méi)有采購(gòu)。在平時(shí)門(mén)診看病時(shí)，他也會(huì)關(guān)注高血壓患者的Hcy水平，如果認(rèn)為需要治療，會(huì)推薦他們購(gòu)買(mǎi)含有葉酸的維生素。
風(fēng)口浪尖
2013年，依葉進(jìn)入國(guó)家藥物基本目錄，在北京、廣東和山東等省市的藥品招標(biāo)中，依葉也進(jìn)入這些地區(qū)的基本藥物市場(chǎng)。據(jù)媒體報(bào)道，奧薩每年市場(chǎng)銷售量的增長(zhǎng)率都超過(guò)100％，2013年銷售量是1.3億元，2014年上半年的銷售量就達(dá)到了上年全年的銷售量。
奧薩自稱對(duì)依葉的推銷是一種“立體化營(yíng)銷模式”，2014年還被評(píng)為“中國(guó)醫(yī)藥營(yíng)銷十大案例”之一。奧薩模式可以從媒體的公開(kāi)報(bào)道中窺得一斑：2014年，奧薩與山東榮成市政府合作，啟動(dòng)了“H型高血壓與腦卒中防控惠民工程”，為納入管理的高血壓患者提供依那普利葉酸片（此為該藥的通用名，其商品名即依葉）等國(guó)家基本藥物政策優(yōu)惠。此外，在山東威海和青島、陜西渭南、江蘇連云港、浙江鄞州等地，奧薩都與當(dāng)?shù)卣块T(mén)合作，開(kāi)展腦卒中篩查的政府民生工程。
劉力生與胡大一都直言，依葉是把兩個(gè)最便宜、最容易獲取的藥合在一起，卻成了國(guó)家一類新藥，賣出了高價(jià)，還在很多地區(qū)進(jìn)入了醫(yī)保，這實(shí)在令人費(fèi)解。
按照2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定，國(guó)家一類新藥是指在藥品注冊(cè)分類中屬于第一個(gè)類別的藥品。化學(xué)藥品一類，指未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品。從上述規(guī)定可以看出，國(guó)家一類新藥具有非常高的創(chuàng)新性，代表了我國(guó)藥品注冊(cè)分類中藥物創(chuàng)新的最高水平。
據(jù)記者查詢，一盒能吃半個(gè)月的依那普利片，最便宜的只賣3元錢(qián)，一瓶能吃一個(gè)月的葉酸最便宜的只要7塊多一點(diǎn)，而依葉片在網(wǎng)上零售的價(jià)格是每盒40多元到60多元不等，一盒只能吃7天。
霍勇團(tuán)隊(duì)曾這樣回應(yīng)外界的質(zhì)疑：“有人認(rèn)為，把依那普利和葉酸做成固定劑量復(fù)方制劑不是很大創(chuàng)新。事實(shí)上，與一般降壓藥的復(fù)方不同，依那普利葉酸片的創(chuàng)制，首先解決的是降壓藥與葉酸的復(fù)方能夠帶來(lái)額外獲益的問(wèn)題。其次是這種額外獲益在CSPPT發(fā)表以前是存在爭(zhēng)議的。正是CSPPT的研究成果在完美地回答了葉酸預(yù)防腦卒中有效的同時(shí)，確立了依那普利葉酸片作為具有全新適應(yīng)癥和確切臨床療效的創(chuàng)新藥物的重要地位。第三，CSPPT也確立了依那普利葉酸片的配方中所含葉酸是預(yù)防腦卒中的最佳劑量。”
《中國(guó)新聞周刊》通過(guò)撥打手機(jī)和短信留言的方式聯(lián)系霍勇本人，均未得到回應(yīng)。按照李建平的說(shuō)法，他們還將另一種降壓藥氨氯地平與葉酸相結(jié)合，研發(fā)出新的復(fù)方制劑“氨葉”，目前已經(jīng)通過(guò)了藥監(jiān)局的審批，將很快上市。
霍勇。圖/中新
1月15日，《中國(guó)新聞周刊》向奧薩醫(yī)藥研究院常務(wù)副院長(zhǎng)王濱燕提出采訪該公司董事長(zhǎng)徐希平的要求，但截至記者發(fā)稿時(shí)為止，尚沒(méi)有得到該公司對(duì)采訪要求的答復(fù)，王濱燕也不再接聽(tīng)記者的問(wèn)詢電話。記者在向奧薩發(fā)出采訪申請(qǐng)后數(shù)日再次訪問(wèn)該公司網(wǎng)站時(shí)，顯示“網(wǎng)站目前正在升級(jí)”，因而無(wú)法訪問(wèn)。
實(shí)際上，徐希平曾經(jīng)是一個(gè)站在風(fēng)口浪尖上的人。1990年代中期，還在哈佛的徐希平，曾參與一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）資助的群體遺傳研究計(jì)劃，在被研究對(duì)象并不完全知情的情況下，他在中國(guó)安徽安慶農(nóng)村采集了大量血樣。截至2000年，進(jìn)行了哮喘、高血壓、肥胖癥、骨質(zhì)疏松等12個(gè)項(xiàng)目的疾病基因調(diào)查。
徐希平。圖/視覺(jué)中國(guó)
1999年，美國(guó)一些生命科學(xué)家從生命倫理的角度質(zhì)疑徐希平，引發(fā)了美國(guó)媒體關(guān)注。2002年，美國(guó)衛(wèi)生與公共服務(wù)部下設(shè)的“人體保護(hù)研究辦公室”宣布，徐希平所主持的項(xiàng)目存在“廣泛而嚴(yán)重”的違規(guī)。哈佛大學(xué)隨即暫停了這些項(xiàng)目，并對(duì)徐希平進(jìn)行了譴責(zé)。哈佛大學(xué)校長(zhǎng)薩默斯在北京大學(xué)的一次演講時(shí)承認(rèn)，哈佛在中國(guó)安徽農(nóng)村進(jìn)行的人體研究“不僅是錯(cuò)誤的，而且是極其錯(cuò)誤的”。
在被美國(guó)方面調(diào)查之前，徐希平在中國(guó)的研究一直得到了國(guó)內(nèi)媒體的正面報(bào)道，被奉為“愛(ài)國(guó)華人教授”“多年在國(guó)際生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有學(xué)術(shù)聲望”“這一領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物”。而實(shí)際上，他在1993年才拿到哈佛大學(xué)公衛(wèi)學(xué)院的科學(xué)碩士學(xué)位。
徐希平在哈佛大學(xué)的指導(dǎo)與合作者、哈佛公共衛(wèi)生學(xué)院教授大衛(wèi)·克里斯蒂安尼（David C. Christiani）對(duì)《中國(guó)新聞周刊》介紹說(shuō)，“徐希平在1980年代末到1990年代初在我系以研究助理（research associate）的身份工作，其后他成為助理教授，到2000年以后他離開(kāi)哈佛時(shí)是非終身制的副教授。”
“安徽采血事件”當(dāng)時(shí)在中美兩國(guó)均引起很大關(guān)注，國(guó)內(nèi)媒體一度將徐希平貶為“生物海盜”“抽安徽人血的美國(guó)佬”。此后，徐希平曾在美國(guó)芝加哥伊利諾伊大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院工作。直到2006年，他被深圳市政府當(dāng)作人才引進(jìn)回國(guó)，并在2008年成為中國(guó)旨在吸引高端海歸人才的“千人計(jì)劃”首批入選者。至此，徐希平再度被《人民日?qǐng)?bào)》《南方日?qǐng)?bào)》等媒體當(dāng)作海歸人物進(jìn)行宣傳。
清華大學(xué)長(zhǎng)庚醫(yī)院臨床流行病學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)室主任張嘯飛，對(duì)研究葉酸、Hcy及心腦血管疾病之間聯(lián)系的文獻(xiàn)進(jìn)行了梳理總結(jié)。他告訴《中國(guó)新聞周刊》，在2017年最新發(fā)表的一篇薈萃分析中，國(guó)際權(quán)威的循證醫(yī)學(xué)協(xié)作組織Cochrane團(tuán)隊(duì)對(duì)CSPPT的研究結(jié)果做了評(píng)估分析，結(jié)果認(rèn)為，與依那普利相比，依那普利加葉酸對(duì)卒中的影響結(jié)果不確定。“Cochrane團(tuán)隊(duì)指出，該臨床試驗(yàn)為期5.4年，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低得非常低，僅為0.7％，意味著需要治療非常多的人數(shù)才能達(dá)到1例患者得到獲益的結(jié)果，大概是每年需要485~2311名高血壓患者服用依那普利加葉酸才能預(yù)防1例卒中。另外，在5.4年的觀察中，對(duì)照組1000人有34例卒中，試驗(yàn)組有27例卒中，兩組在臨床上的差別是非常小的。在此基礎(chǔ)上，Cochrane團(tuán)隊(duì)提出疑慮：雖然在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上，該臨床試驗(yàn)對(duì)卒中的陽(yáng)性影響結(jié)果有顯著性差別，但并不代表在日常生活中具有臨床意義。”
中國(guó)是一個(gè)擁有2.5億患者的高血壓大國(guó)，腦卒中又是高血壓給人體帶來(lái)的最嚴(yán)重的后果，提出通過(guò)補(bǔ)充葉酸來(lái)降低Hcy水平能夠降低高血壓患者腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)疑具有公共衛(wèi)生方面的意義。然而，H型高血壓理論不僅在國(guó)際上并未得到公認(rèn)，而且即使在國(guó)內(nèi)心血管學(xué)界也有各種不同意見(jiàn)。
中國(guó)高血壓防控長(zhǎng)期的領(lǐng)軍人物、89歲的劉力生透露說(shuō)，《中國(guó)高血壓防治指南》是由中國(guó)高血壓聯(lián)盟受國(guó)家衛(wèi)計(jì)委疾控局委托修訂的，最新版目前已經(jīng)大致定稿，最終沒(méi)有將H型高血壓列為正式病名，關(guān)于Hcy的標(biāo)準(zhǔn)也維持在原有的15微摩爾／升。該指南預(yù)計(jì)將于2018年3月正式對(duì)外發(fā)布。
